Sistemul Complement

În anii 1890, Jules Bordet, cercetător la Institutul Pasteur din Paris, descoperă că antiserul de oaie anti – Vibrio cholerae determină liza bacteriei, dar, odată încălzit îşi pierde activitatea bacteriolitică. Dacă însă este adăugat ser proaspăt, de la un animal neimunizat (deci un ser care nu conţine anticorpi), capacitatea de ucidere a bacteriilor reapare. Concluzia lui Bordet, perfect valabilă, a fost aceea că activitatea bacteriolitică necesită două substanţe diferite: anticorpii (specifici pentru bacteria respectivă şi capabili să reziste procesului de încălzire) şi un al doilea compus, sensibil la căldură, pe care l-a denumit “alexină”.

Acest termen nu s-a impus însă. Câţiva ani mai târziu, Paul Ehrlich face o serie de experimente similare la Berlin şi propune termenul de „complement” pentru a defini o activitate a serului care vine să completeze acţiunea anticorpilor.

Astăzi ştim despre sistemul complement că reprezintă un ansamblu de mai bine de 30 de molecule solubile şi membranare. Unele participă la activare, într-un sistem denumit „în cascadă”, asemănător cu cel al coagulării şi fibrinolizei; alte molecule participă la reglare.

Odată sistemul activat, compuşii complementului vor începe astfel să reacţioneze unul cu celălalt, ceea ce va conduce în final la o serie de consecinţe biologice.

Sistemul complement nu acţionează singur. De asemenea, în afară de faptul că activarea complementului poate apare în mod spontan (la nivele scăzute), fără intervenţia complexelor imune, poate fi declanşat şi de către plasmină (o proteinază a sistemului de coagulare), care este inhibată de către C1Inh.

Compusul C3, cu o greutate moleculară de 195 kDa, format din două lanţuri polipeptidice α şi β, reprezintă compusul principal, pivotal, al sistemului complement. Este prezent în plasmă într-o concentraţie de aproximativ 1 – 1,2 mg/ml. C3 aparţine unei familii de molecule ce prezintă o modificare post-translaţională neobişnuită: între gruparea carboxil (-COOH) a unui aa de glutamina şi cea sulfhidril (-SH) a unui aa de cisteină din imediata vecinătate se formează o legătură internă tioester. Această legătură este metastabilă şi grupul electrofilic (acceptor de electroni) carbonil (-C+=O) al glutaminei este susceptibil la atacul unor grupări nucleofilice (electrono-donoare) adjacente, cum ar fi grupările hidroxil şi amino ale unor proteine sau glucide. Această reacţie permite glutaminei să se lege covalent la alte molecule şi reprezintă mecanismul prin care C3 se poate lega la astfel de compuşi.

Legătura internă tioester este susceptibilă la o hidroliză lentă, ca urmare a acţiunii apei, conducând la o formă activată a C3. În mod normal, în organism, acest mecanism asigură generarea continuă a unei anumite cantităţi de C3 activat.

Un alt mecanism de activare a compusului C3 este acela al clivării proteolitice. Tăierea unui fragment mic din capătul N-terminal al lanţului α (de către o enzimă numită convertază C3) conduce la modificări conformaţionale care fac legătura internă tioester foarte instabilă.

Aceasta devine un situs de interacţiune extrem de susceptibil la acţiunea grupărilor electrono-donoare (C3b*). Majoritatea moleculelor de C3b* interacţionează cu apa, dar un procent mic interacţionează cu proteine sau glucide din imediata vecinătate a situsului de activare. De vreme ce convertazele C3 sunt în general generate (aşa cum vom prezenta mai târziu) pe suprafeţe non-self sau la nivelul complexelor imune, aceasta înseamnă că depunerea C3b are loc în astfel de localizări.

Compusul C4 prezintă de asemenea o legătură internă tioester, în cadrul unei secvenţe înalt homologe cu cea din C3. Există două isotipuri de C4 (C4A şi C4B), codate de două gene aflate în tandem în cadrul MHC. Odată activate, C4A preferă să se lege la grupări amino ale unor proteine, formând grupări amidice, în timp ce C4B se leagă în special la grupări hidroxil ale unor carbohidraţi, conducând la grupări esterice.

Hidrolizarea legăturii tioester a compusului C3 nativ de către moleculele de apă aflate în abundenţă conduce la formarea compusului C3i (C3H2O). Acest compus activ, în prezenţa Mg2+, leagă factorul B, ceea ce conduce la expunerea unui situs al acestuia pentru enzima D, singurul produs al complementului care prezintă o activitate enzimatică (serin esterază) fără să fie necesară modificarea lui. Factorul D clivează factorul B într-un fragment Ba mic (care va fi eliberat) şi un fragment mare, Bb, care rămâne ataşat la C3i. C3iBb formează împreună o convertază C3, capabilă să scindeze produşi C3 în fragmentele C3a (mic) şi C3b (mare). În condiţiile în care organismul nu se confruntă cu un antigen, această convertază rămâne solubilă şi va fi disociată cu uşurinţă, astfel că nivelul activării C3 este redus. Compuşii C3b care rezultă vor rămâne la rândul lor fie în soluţie şi vor fi hidrolizaţi, fie se vor ataşa la suprafaţa unor celule self. Aceste suprafeţe sunt considerate „neprotective” şi, la acest nivel, C3b pare să aibă o afinitate de legare mai mare pentru factorul H decât pentru factorul B. Ataşarea factorului H, un co-factor al factorului I (o enzimă reglatorie) va conduce la clivarea secvenţială a compusului C3: mai întâi este tăiat şi eliberat fragmentul C3f, rămânând fragmentul mare iC3b. Acesta este un compus inactiv, fiind incapabil să mai participe la activarea sistemului. Clivarea în continuare a iC3b conduce la fragmente tot mai mici: C3c şi C3dg, apoi C3d şi C3g (vezi Reglarea sistemului complement).